圣方醫(yī)藥研發(fā)龔云濤博士：創(chuàng)新藥物臨床開發(fā)關(guān)鍵成功因素探討

　　6月13日，第六屆CMAC臨床研究年會(huì)暨DCT落地與實(shí)踐論壇召開。圣方醫(yī)藥研發(fā)亮相大會(huì)，CMO龔云濤博士帶來“創(chuàng)新藥物臨床開發(fā)關(guān)鍵成功因素探討”主題演講，通過實(shí)際案例為與會(huì)者深入剖析了新藥研發(fā)過程中的關(guān)鍵要素。

　　01 臨床開發(fā)策略及與監(jiān)管充分溝通

　　在制定創(chuàng)新藥物的臨床開發(fā)策略時(shí)，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的充分溝通顯得尤為重要。不少公司在未與CDE進(jìn)行充分的pre-IND溝通情況下，直接提交了IND申請(qǐng)，結(jié)果被監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求補(bǔ)充材料及說明，甚至直接IND遞交被拒�！凹韧�的示例凸顯了與監(jiān)管機(jī)構(gòu)早期溝通的重要性，以及在IND階段召開pre-IND與監(jiān)管的充分溝通，以確保研究設(shè)計(jì)符合監(jiān)管要，少走彎路�！饼徳茲�博士表示。

　　臨床診療及監(jiān)管環(huán)境的變化也不容忽視。創(chuàng)新藥物尤其腫瘤產(chǎn)品，在臨床開發(fā)階段要時(shí)刻關(guān)注同適應(yīng)癥研發(fā)管線走向，避免研發(fā)后期或NDA/BLA遞交階段診療模式或標(biāo)準(zhǔn)治療SoC變化后，監(jiān)管審批態(tài)度的改變。這一情況表明，臨床研究設(shè)計(jì)需要考慮外部治療環(huán)境的變化，并在臨床試驗(yàn)中及時(shí)調(diào)整策略以適應(yīng)這些變化。

　　另外，需要充分熟悉理解監(jiān)管發(fā)布的臨床開發(fā)相關(guān)指導(dǎo)原則，在指導(dǎo)原則的大框架下去發(fā)展臨床策略及研究設(shè)計(jì)。去年有公司慢病產(chǎn)品抱有僥幸心理以短期主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)去遞交NDA的案例，也讓我們對(duì)監(jiān)管的要求有了更為充分的了解，慢病產(chǎn)品一定按照指導(dǎo)原則下積累長期藥物暴露數(shù)據(jù)后以較為充分的安全性數(shù)據(jù)才能獲得監(jiān)管的認(rèn)可。

　　02 科學(xué)的臨床研究設(shè)計(jì)

　　2024年6月10日，F(xiàn)DA咨詢委員會(huì)以11：0全票通過了禮來抗癡呆藥物Donanemab對(duì)早期AD治療的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的論證。Donanemab是一款禮來研發(fā)的靶向Aβ(β-淀粉樣蛋白)的單抗，其對(duì)標(biāo)的是渤健/衛(wèi)材的同靶點(diǎn)AD新藥Lecanemab。后者于2023年1月獲FDA加速批準(zhǔn)，7月獲FDA完全批準(zhǔn)，成為近20年來首款獲FDA完全批準(zhǔn)的AD新藥。但Donanemab的上市申請(qǐng)過程并不順利，2023年1月，由于II期研究數(shù)據(jù)以6例受試者數(shù)據(jù)之差，未能滿足FDA加速審批至少100例52周暴露數(shù)據(jù)的要求，錯(cuò)失了II期加速獲批上市的良機(jī)，在起跑線上輸在了衛(wèi)材的Lecanemab。

　　目前，不管是FDA還是EMA，對(duì)入組患者數(shù)量及參與者的研究的時(shí)間長度要求，均遵循國際協(xié)調(diào)會(huì)議 (ICH) E1指南的建議：臨床試驗(yàn)中患者總樣本量至少為1000至1500人，用藥6個(gè)月患者至少300人，用藥12個(gè)月患者至少100人。

　　為了評(píng)估Donanemab對(duì)60-85歲早期阿爾茨海默病患者的療效和安全性，禮來公司開展了名為TRAILBLAZER-ALZ 2的3期臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)在8個(gè)國家進(jìn)行，共招募了1736名受試者，根據(jù)認(rèn)知評(píng)估、淀粉樣斑塊成像和PET tau分期(tau staging)檢測(cè)對(duì)受試者進(jìn)行篩選。

　　TRAILBLAZER-ALZ 2試驗(yàn)有兩大創(chuàng)新設(shè)計(jì)，首先，采用biomarker Tau蛋白水平來觀察Donanemab對(duì)不同人群的治療效果，研究結(jié)果最終提示低中表達(dá)的Tau蛋白患者經(jīng)Donanemab治療后認(rèn)知功能的延緩程度更大。其次，一旦確定淀粉樣蛋白被成功清除，允許患者停藥治療，打破了既往抗癡呆藥物長期用藥的治療模式。該試驗(yàn)的創(chuàng)新設(shè)計(jì)使得FDA需采取不同視角以評(píng)估試驗(yàn)的療效與安全性結(jié)果。

　　03 生物標(biāo)記物

　　生物標(biāo)記物在創(chuàng)新藥物研發(fā)中發(fā)揮著越來越重要的作用，一是可以通過biomarker篩選對(duì)藥物治療更為有效的患者人群，同時(shí)可采用biomarker做為療效評(píng)估的替代終點(diǎn)，以作為諸多適應(yīng)癥臨床評(píng)估終點(diǎn)不穩(wěn)定性時(shí)的主要療效支持證據(jù)。例如，唯一獲得批準(zhǔn)用于杜氏肌營養(yǎng)不良DMD的基因療法Elevidys是基于生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)獲得加速批準(zhǔn)的，該療法在II期主要終點(diǎn)失敗后，依據(jù)替代終點(diǎn)micro-dystrophin加速獲批。在III期研究中，雖然主要終點(diǎn)再次失敗，但次要終點(diǎn)TTR(平躺爬起時(shí)間)及10MWR的明確改善為療法提供了有力的支持。

　　另一個(gè)值得關(guān)注的案例是索元生物的研究。2024年4月8日，索元生物公布其國際MRCT IIb研究獲得成功，DB104在DGM4陽性的難治性抑郁TRD患者中療效達(dá)到主要終點(diǎn)及所有次要臨床終點(diǎn)。該研究是首次將藥物基因生物標(biāo)志物應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)( CNS )領(lǐng)域創(chuàng)新藥的臨床試驗(yàn)，通過精準(zhǔn)醫(yī)療驗(yàn)證了全球首創(chuàng)新藥liafensine在患者中的有效性和安全性。ENLIGHTEN研究的成功驗(yàn)證了索元生物用生物標(biāo)志物來重建臨床晚期藥物價(jià)值的顛覆性的創(chuàng)新藥研發(fā)模式。

　　龔云濤博士通過兩個(gè)實(shí)例說明了生物標(biāo)志物在臨床試驗(yàn)中發(fā)揮著重要作用，既可作為客觀的療效指標(biāo)，用于篩選目標(biāo)治療患者，同時(shí)又可作為療效指標(biāo)評(píng)估研究干預(yù)。

　　創(chuàng)新藥物的臨床開發(fā)是一個(gè)復(fù)雜且充滿挑戰(zhàn)的過程，要貫徹以患者為中心的理念，綜合考量監(jiān)管溝通、臨床研究設(shè)計(jì)、生物標(biāo)志物應(yīng)用等多方面因素。深入理解這些關(guān)鍵成功因素，結(jié)合精準(zhǔn)的患者篩選和創(chuàng)新技術(shù)的應(yīng)用，可以顯著提高臨床試驗(yàn)的成功率。

（責(zé)任編輯：華康）