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為何疾病“男女有別” 雄激素在性別差異性疾病中扮演多重角色

時(shí)間:2024-05-09 09:55:36   來(lái)源:科技日?qǐng)?bào)

  為何男性更易罹患胃癌、肺癌等非生殖系統(tǒng)癌癥,而女性則更易患上類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病?這些問(wèn)題是醫(yī)學(xué)界尚未解開的難題。

  日前,《自然》發(fā)表了一篇論文,解析了雄激素在性別差異中的作用。論文研究對(duì)于理解性別差異性疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,以及開發(fā)針對(duì)性診療策略具有重要的理論和實(shí)踐意義。該研究由中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員高棟、研究員陳洛南,聯(lián)合北京大學(xué)教授白凡和深圳灣實(shí)驗(yàn)室研究員于晨等課題組共同開展。

  性別差異背后隱藏的秘密

  性別差異不僅表現(xiàn)在人類外貌和心理特征上,也會(huì)影響許多疾病的發(fā)生發(fā)展。性別差異與多種遺傳和環(huán)境因素有關(guān),其中,雄激素水平高低是一個(gè)不可忽視的重要因素。盡管雄激素常被認(rèn)為是“男性專屬荷爾蒙”,但事實(shí)上,女性體內(nèi)同樣會(huì)產(chǎn)生這種激素。雄激素主要由性腺組織和腎上腺分泌,對(duì)男女生理功能都有深遠(yuǎn)影響。

  論文共同第一作者、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心副研究員李飛介紹,雄激素在人體內(nèi)具有調(diào)控細(xì)胞生存、增殖以及免疫反應(yīng)等多種功能,且這種調(diào)控作用具有器官和細(xì)胞特異性。例如,在前列腺中,雄激素負(fù)責(zé)維持管腔細(xì)胞生存;而在免疫器官胸腺中,它則參與調(diào)控胸腺細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程。

  多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí),雄激素與多種疾病治療效果具有相關(guān)性。李飛介紹,以黑色素瘤為例,2022年《自然》發(fā)表的一項(xiàng)研究表明,女性黑色素瘤患者對(duì)BRAF/MEK靶向療法的反應(yīng)更好。后續(xù)研究進(jìn)一步揭示,這種性別差異與雄激素的作用密切相關(guān)。因此,采用BRAF/MEK靶向療法聯(lián)合雄激素抑制劑的治療方案,對(duì)黑色素瘤患者有更好的療效。這一發(fā)現(xiàn)為臨床治療提供了新思路,即通過(guò)調(diào)節(jié)激素水平或利用藥物調(diào)控激素通路活性,來(lái)改善疾病治療效果。

  然而,雄激素究竟如何在分子和細(xì)胞水平上調(diào)控性別差異的問(wèn)題一直困擾著科學(xué)家。

  解析相關(guān)機(jī)制有助于精準(zhǔn)醫(yī)療

  為了深入探究雄激素在性別差異中的作用,研究團(tuán)隊(duì)對(duì)雄性小鼠進(jìn)行了去除雄激素處理,同時(shí)對(duì)雌性小鼠進(jìn)行了補(bǔ)充雄激素處理,并從多個(gè)角度對(duì)小鼠的17個(gè)不同器官進(jìn)行詳細(xì)研究。研究發(fā)現(xiàn),雄激素能夠在器官大小、細(xì)胞組成及基因表達(dá)等方面調(diào)控性別差異。研究人員形象地將雄激素比作“器官大小的營(yíng)養(yǎng)師、細(xì)胞水平的建筑師、基因表達(dá)的音樂(lè)指揮家”。

  通過(guò)分析普通雄雌小鼠之間的差異,以及去除和補(bǔ)充雄激素對(duì)雄雌小鼠的影響,研究人員發(fā)現(xiàn),淚腺、唾液腺和腎臟的重量在雄鼠中更大,且受到雄激素的正向調(diào)控;而免疫器官胸腺的重量在雌鼠中更大,并受到雄激素的負(fù)向調(diào)控。李飛說(shuō),這凸顯了雄激素在維持器官大小穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用。它如同一位精明的營(yíng)養(yǎng)師,能夠精確調(diào)控不同器官的大小。

  為了從更精細(xì)的分子和細(xì)胞水平上揭示雄激素對(duì)于性別差異的調(diào)控作用,研究人員對(duì)普通雄雌小鼠、去除雄激素的雄性小鼠、補(bǔ)充雄激素的雌性小鼠等4種小鼠的17個(gè)器官,進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。以具有調(diào)控炎癥反應(yīng)功能的Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞為例,研究發(fā)現(xiàn),Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞在雌鼠的多個(gè)器官中均比例較高。去除雄激素后,這一比例上升,而補(bǔ)充雄激素后則下降。這一發(fā)現(xiàn)為理解性別差異性炎癥反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制提供了可能的理論基礎(chǔ)。李飛解釋,這表明雄激素在調(diào)控性別差異性細(xì)胞比例上發(fā)揮關(guān)鍵作用,它如同一位高超的建筑師,通過(guò)調(diào)整細(xì)胞組成來(lái)影響器官構(gòu)造,進(jìn)而調(diào)控器官功能。

  在分子層面,雄激素則扮演著音樂(lè)指揮家的角色,能夠協(xié)調(diào)不同性別差異基因的表達(dá)。研究人員發(fā)現(xiàn),在多個(gè)器官中,對(duì)糖皮質(zhì)激素代謝具有重要調(diào)控作用的Hsd11b1基因的表達(dá)水平在雄鼠中均高于雌鼠。當(dāng)去除雄激素時(shí),該基因的表達(dá)水平降低;補(bǔ)充雄激素則促進(jìn)其表達(dá)。李飛說(shuō),這些發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)揭示了雄激素調(diào)控性別差異的分子機(jī)制,為針對(duì)雄激素信號(hào)通路治療性別差異性疾病提供了重要理論依據(jù)。

  這些發(fā)現(xiàn)不僅為疾病的性別差異產(chǎn)生機(jī)制提供了理論基礎(chǔ),也為臨床治療提供了新思路。李飛認(rèn)為,對(duì)于發(fā)病率或者藥物治療響應(yīng)存在性別差異的疾病,未來(lái)的基礎(chǔ)和臨床研究可以從干預(yù)激素水平或調(diào)控激素通路活性入手,進(jìn)一步通過(guò)細(xì)胞和小鼠等實(shí)驗(yàn)?zāi)P驮u(píng)估潛在治療策略,為性別差異性疾病治療帶來(lái)新突破。

(責(zé)任編輯:華康)

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