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揭秘直腸癌中BRAF“多樣面孔”,思路迪診斷為臨床治療提供專業(yè)解讀

時(shí)間:2024-08-05 11:14:25   來源:互聯(lián)網(wǎng)

  在臨床中,BRAF突變在結(jié)直腸癌中的發(fā)生率約8%-14%,而其中BRAF V600E是最常見的變異類型,與EGFR抑制劑的使用息息相關(guān)。如何看待檢測出其它的變異類型?以及可能會(huì)遇到的非V600E變異有哪些?這些變異是否可以指導(dǎo)治療?思路迪診斷團(tuán)隊(duì)結(jié)合長期科研成果,圍繞臨床中可能會(huì)遇到的非V600E變異情況,從多個(gè)角度進(jìn)行分析解讀,為相關(guān)臨床治療帶來指導(dǎo)。

  據(jù)介紹,BRAF基因所編碼的BRAF蛋白,屬于絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路,通常稱為 RAS-RAF-MEK-ERK信號級聯(lián)。具有將上游信號傳遞至下游效應(yīng)子以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、存活和死亡等生理過程的功能。作為人類癌癥中最常見的突變信號通路,MAPK通路一直被認(rèn)為是一種有前途的癌癥治療策略。RAF是MAPK通路的第一個(gè)蛋白激酶,具有三種亞型,即旁系同源物ARAF、BRAF 和 CRAF,具有高度相似的結(jié)構(gòu)域組織。RAF 活化涉及一系列復(fù)雜的過程,包括從血漿中募集RAF、在膜中形成RAS-RAF復(fù)合物、RAF蛋白二聚化、RAF不同結(jié)構(gòu)域的磷酸化或去磷酸化、與 RAF 激酶抑制蛋白分離以及與支架復(fù)合物如RAS激酶抑制因子結(jié)合。這些事件的確切順序尚未得到很好的闡明,但RAF二聚化被廣泛認(rèn)為是關(guān)鍵步驟。RAF的三種亞型均能通過磷酸化激活MEK1/2,其中BRAF的活性最強(qiáng)。

  在結(jié)直腸癌中,EGFR抑制劑被廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)化治療和晚期治療。其競爭性抑制EGFR細(xì)胞外配體,限制包括MAPK在內(nèi)的異常細(xì)胞信號通路。BRAF的突變會(huì)直接激活MAPK信號通路,因此與EGFR抑制劑的耐藥相關(guān)。但并不是所有BRAF突變的功能作用都一致,按照突變是否具有激酶活性、 激酶活性是否依賴于RAS活化以及BRAF是否需要二聚化,BRAF突變可分為三類(如圖所示)。

  

  BRAF非V600E突變結(jié)直腸癌患者能考慮EGFR抑制劑嗎?思路迪診斷科研團(tuán)隊(duì)在既往的NCCN指南研究中發(fā)現(xiàn),對于EGFR抑制劑使用的限制條件之一是BRAF突變,而2024版NCCN指南則在腳注中新增提示“攜帶除V600E之外的BRAF突變的患者可考慮接受抗EGFR治療”。這是因?yàn)椋诮Y(jié)直腸癌中,不同的BRAF突變其實(shí)對EGFR抑制劑的敏感性不同。一項(xiàng)回顧性研究在40例非V600E BRAF突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中分析對EGFR藥物的應(yīng)答,其中30%(12/40)為Ⅱ類突變,70%(28/40)為Ⅲ類突變。50%(14/28)的Ⅲ類突變和8%(1/12)的Ⅱ類突變患者接受抗EGFR療法后產(chǎn)生了應(yīng)答。Ⅲ類突變患者接受一、二和三線治療后均觀察到應(yīng)答,但僅1例Ⅱ類突變一線治療后觀察到應(yīng)答。

  那么,如果基因檢測檢出BARF融合,應(yīng)該怎樣指導(dǎo)治療?思路迪診斷專家表示,結(jié)直腸癌中,BRAF融合是一種罕見事件,檢出率在0.3%-2.2%之間。而BRAF融合往往會(huì)導(dǎo)致N端CR1自抑制區(qū)域斷裂,無法有效抑制BRAF活化,導(dǎo)致BRAF基因形成二聚體而結(jié)構(gòu)性持續(xù)活化,這種功能類似于II類突變。例如AGAP3-BRAF(E1-9:E9-18)編碼的融合蛋白包含BRAF的完整激酶結(jié)構(gòu)域CR3,但缺少BRAF的CR1和CR2區(qū)。BRAF融合同樣引起MAPK信號傳導(dǎo)機(jī)制的激活,但影響程度不如BRAF V600E突變。

  總體來說,BRAF變異除了常見的V600E之外,II類、III類突變以及BRAF融合仍然值得關(guān)注,檢出BRAF基因變異并不代表著EGFR抑制劑的全盤否定,應(yīng)及時(shí)確定具體的變異形式以輔助治療方案的選擇和預(yù)后情況的預(yù)測。要應(yīng)對BRAF突變帶來的一系列治療難題,基礎(chǔ)是全面掌握患者的基因變異信息。思路迪診斷取得的一系列科研創(chuàng)新成果顯示,基于RNA的NGS更適合檢測基因融合,結(jié)合兩者優(yōu)勢進(jìn)行DNA+RNA共檢是最捷徑之選,也是醫(yī)學(xué)和科研界的共識。

(責(zé)任編輯:華康)

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