覆車之鑒，從“失敗”中尋找臨床研發(fā)更優(yōu)解決策略——圣方醫(yī)藥研發(fā)CMO龔云濤博士

　　近日，北大CGT科技成果轉(zhuǎn)化及創(chuàng)業(yè)模式論壇召開，主題為“提升CGT領(lǐng)域成果轉(zhuǎn)化價值及最佳創(chuàng)業(yè)模式研討”。該活動由圣方醫(yī)藥研發(fā)等業(yè)界同仁共同支持舉辦。圣方醫(yī)藥研發(fā)CMO龔云濤博士會上發(fā)表主題演講，她從中國生物制藥發(fā)展的背景出發(fā)，結(jié)合藥物臨床開發(fā)案例，分析了臨床開發(fā)成功的關(guān)鍵因素。

　　進(jìn)展

　　生物藥、創(chuàng)新藥申報量顯著增加

　　近年來，中國藥物研發(fā)領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展。從2012年至2021年，中國藥物的IND(新藥臨床研究申請)和NDA(新藥申請)獲批數(shù)量呈現(xiàn)出大幅增長的趨勢。特別是在近五年內(nèi)，這種增長態(tài)勢更為明顯。值得注意的是，IND獲批主要以國內(nèi)產(chǎn)品為主，而NDA獲批則以進(jìn)口產(chǎn)品占據(jù)主導(dǎo)。

　　就創(chuàng)新藥而言，回顧2010年至2020年，十年間國內(nèi)創(chuàng)新藥物的IND和NDA獲批涵蓋了小分子化藥、治療性生物制劑以及預(yù)防性生物制劑，體現(xiàn)了中國在創(chuàng)新藥研發(fā)方面的多樣化趨勢。進(jìn)入2023年，據(jù)中國藥審報告顯示，全年新藥IND申請數(shù)量高達(dá)2997件，同時創(chuàng)新藥NDA批件也達(dá)到了40個。

　　困境

　　90%臨床藥物研發(fā)失敗

　　但一個不可逃避的現(xiàn)實(shí)則是臨床藥物開發(fā)失敗率(90%)居高不下，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2011-2020年，藥物開發(fā)從Phase I開始計(jì)算整體成功率(LOA, likelihood of approval)僅為7.9%，Phase II期階段是臨床開發(fā)折戟的關(guān)鍵一環(huán)，進(jìn)入下一階段的成功率僅為28.9%。

　　龔云濤博士指出，失敗率與適應(yīng)癥有一定關(guān)系，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在14個主要疾病領(lǐng)域，血液科產(chǎn)品的成功率相對較高，達(dá)到了23.9%，這一數(shù)字是成功率最低的科室——泌尿科(3.6%)的整整7倍。在腫瘤領(lǐng)域，免疫腫瘤治療取得了顯著成果，其LOA(License of Application，即藥品上市許可)達(dá)到了12.4%，而同期整體腫瘤產(chǎn)品的成功率僅為5.3%。罕見病領(lǐng)域也取得了不小的成功，整體LOA高達(dá)17%。然而，在慢性病及高發(fā)病率的疾病領(lǐng)域，LOA仍然較低，僅為5.9%。

　　而新技術(shù)產(chǎn)品如CAR-T和RNAi展現(xiàn)出了相對較高的LOA，分別為17.3%和13.5%。此外，采用biomarker篩選患者的研發(fā)產(chǎn)品也獲得了較高的LOA，達(dá)到了15.9%，這是常規(guī)方法的兩倍。

　　破局

　　掌握關(guān)鍵要素，提高藥物研發(fā)成功率

　　龔云濤博士結(jié)合詳實(shí)的案例，針對創(chuàng)新藥臨床研究中的痛點(diǎn)、難點(diǎn)等，聚焦了藥物研發(fā)成功的三個關(guān)鍵因素，探討更優(yōu)解決策略。

　　1.臨床開發(fā)策略及與監(jiān)管充分溝通

　　在藥物研發(fā)過程中，深入理解監(jiān)管要求、遵循最新指導(dǎo)原則、制定明晰的臨床開發(fā)策略并執(zhí)行相關(guān)計(jì)劃是不可或缺的環(huán)節(jié)。同時，與FDA或CDE建立良好的pre-IND和pre-NDA溝通策略也至關(guān)重要，這些溝通為藥物研發(fā)的順利進(jìn)行提供了關(guān)鍵的指導(dǎo)。

　　具體來說，如缺乏充分的pre-IND溝通，直接遞交IND申請也很有可能獲批失敗或后期NDA申請階段出現(xiàn)障礙，這凸顯了與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行早期有效溝通的重要性;新藥臨床開發(fā)過程中，因標(biāo)準(zhǔn)治療方案的更新被監(jiān)管拒之門外的案例也比比皆是，揭示了新藥開發(fā)及審批過程中的復(fù)雜性和不確定性。

　　每種藥物的研發(fā)和上市都是一個獨(dú)特且富有挑戰(zhàn)性的過程，需要綜合考慮監(jiān)管要求、市場需求以及臨床需求等多重因素。因此，制定全面的臨床開發(fā)策略并保持與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的緊密溝通，對于藥物成功研發(fā)和上市具有舉足輕重的意義。

　　2.臨床研究設(shè)計(jì)

　　2023年10月，Amgen的肺癌藥物Sotorasib遭到ODAC專家10:2投票反對，認(rèn)為確證性研究的PFS結(jié)果不具備可靠性，ODAC會議對其II期CodeBreak 200研究的設(shè)計(jì)和執(zhí)行提出了許多疑問，比如，研究方案執(zhí)行的一致性、兩組患者脫離率不一致、研究者評估偏好及影像評估過程等。

　　2023年1月，F(xiàn)DA拒絕了禮來抗AD藥物Donanemab的加速批準(zhǔn)，原因是不滿足100例足夠數(shù)量的患者完成為期12個月的研究藥物暴露。

　　這兩個案例問題都與試驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)，龔云濤博士由此提出了臨床研究設(shè)計(jì)的重要性，引出創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括當(dāng)前應(yīng)用較多的適應(yīng)性設(shè)計(jì)/無縫試驗(yàn)等，即在不破壞試驗(yàn)的有效性與安全性的前提下，通過累積數(shù)據(jù)調(diào)整后續(xù)試驗(yàn)方案，皆是提高臨床試驗(yàn)效率并增加臨床試驗(yàn)成功率的一種手段。

　　3.Biomarkers(生物標(biāo)志物)應(yīng)用

　　生物標(biāo)志物通常是指能被客觀測量和評價，反映生理或病理過程，以及對暴露或治療干預(yù)措施產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的指標(biāo)。

　　生物標(biāo)志物在臨床試驗(yàn)中發(fā)揮著重要作用，既可作為客觀的療效指標(biāo)，例如，beta-amyloid被用作阿爾茨海默病(AD)治療的替代終點(diǎn)，而神經(jīng)絲蛋白輕鏈(Neurofilament light chain，NFL)則能提示神經(jīng)元損傷程度。生物標(biāo)志物既可用于篩選目標(biāo)治療患者，同時又可作為療效指標(biāo)評估研究干預(yù)，如在腫瘤靶向治療中，可以根據(jù)生物標(biāo)志物的低、中、高表達(dá)來篩選患者，APOE 4用于篩選阿爾茨海默病的高危人群等。

　　近年來，大模型、機(jī)器學(xué)習(xí)和大數(shù)據(jù)分析等人工智能技術(shù)發(fā)展“勢如破竹”，并與醫(yī)藥行業(yè)不斷融合，被用于分析大型數(shù)據(jù)集，識別潛在的藥物靶點(diǎn)，優(yōu)化化合物篩選，加速藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程。

　　作為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中的關(guān)鍵一環(huán)，圣方醫(yī)藥研發(fā)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)界和制藥企業(yè)等合作伙伴攜手，實(shí)現(xiàn)了從研究發(fā)展的“源頭”至臨床試驗(yàn)的“終端”階段的全鏈條協(xié)作。我們致力于資源整合、共享尖端專業(yè)知識，并推動創(chuàng)新治療方法的快速發(fā)展，旨在利用醫(yī)療科技的進(jìn)步惠及更廣泛的患者群體。

（責(zé)任編輯：華康）