日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)備思復(fù)（維恩妥尤單抗）聯(lián)合可瑞達(dá)（帕博利珠單抗）用于一線治療不可根治性切除的尿路上

　　- 這項(xiàng)批準(zhǔn)是基于EV-302研究結(jié)果，在不可根治性切除的尿路上皮癌中，與一線標(biāo)準(zhǔn)療法含鉑化療相比，聯(lián)合治療的中位總生存期幾乎翻倍，并顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期[1]

　　- 此次批準(zhǔn)前日本厚生勞動(dòng)省根據(jù)聯(lián)合治療的臨床有效性和其適用疾病的嚴(yán)重程度給予優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定[2]

　　東京，2024年9月24日 - 安斯泰來(lái)制藥集團(tuán)(TSE：4503，總裁兼首席執(zhí)行官：岡村直樹，“安斯泰來(lái)”)今日宣布，日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)已經(jīng)批準(zhǔn)備思復(fù)(維恩妥尤單抗)聯(lián)合默沙東的可瑞達(dá)(帕博利珠單抗)用于一線治療不可根治性切除的尿路上皮癌成年患者。這是日本首個(gè)獲批的不可根治性切除的尿路上皮癌的組合療法，為目前一線治療標(biāo)準(zhǔn)治療含鉑化療提供了替代選擇。

　　在日本，膀胱癌是第九大常見癌癥。2022年新診斷病例超過34,500例，死亡人數(shù)達(dá)11,000例。[3]該疾病的晚期階段存在預(yù)后尤其不佳的情況，局部晚期和轉(zhuǎn)移性的尿路上皮癌全球五年生存率分別為39%和8%。[4]

　　日本厚生勞動(dòng)省的批準(zhǔn)是基于全球III期研究EV-302(也被稱之為KEYNOTE-A39)的結(jié)果。研究探索了維恩妥尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗在既往未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(la/mUC)患者中的有效性和安全性。研究數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合治療組的中位總生存期為31.5個(gè)月(95% CI：25.4-NR)，含鉑化療組的中位總生存期為16.1個(gè)月(95% CI：13.9-18.3)，即與化療組相比，聯(lián)合治療組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了53%(HR=0.47;95% CI：0.38-0.58;P<0.00001)。聯(lián)合治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為12.5個(gè)月(95% CI：10.4-16.6)，含鉑化療組的無(wú)進(jìn)展生存期為6.3個(gè)月(95% CI：6.2-6.5)，即與化療組相比，聯(lián)合治療組患者的腫瘤進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了55%(HR=0.45;95% CI：[0.38-0.54];P<0.00001)。EV-302研究的安全性結(jié)果與之前EV-103研究中順鉑不耐受的la/mUC患者使用該聯(lián)合療法的安全性結(jié)果一致。與維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥治療相關(guān)的最常見(≥3%)的3級(jí)或以上級(jí)別不良事件，包括皮疹、血糖升高、中性粒細(xì)胞降低、周圍神經(jīng)病變、腹瀉和貧血。沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。在EV-302研究中，大約30%的患者在完成化療后繼續(xù)接受avelumab(一種PD-L1抑制劑)作為維持治療，即目前真實(shí)世界的臨床實(shí)踐。1該研究結(jié)果在2023年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)(ESMO)大會(huì)上展示，并在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。1

　　安斯泰來(lái)高級(jí)副總裁兼腫瘤學(xué)領(lǐng)域開發(fā)負(fù)責(zé)人、醫(yī)學(xué)博士、公共衛(wèi)生碩士Ahsan Arozullah

　　日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)維恩妥尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗的治療方案，將惠及日本面臨不可根治性切除的尿路上皮癌挑戰(zhàn)的患者。他們現(xiàn)在可以選擇這一治療方案替代含鉑化療方案來(lái)應(yīng)對(duì)這一嚴(yán)重疾病，從而改善治療結(jié)果，延長(zhǎng)生命，為患者及家人帶來(lái)更多的希望。

　　這次批準(zhǔn)之前，歐盟委員會(huì)于2024年8月批準(zhǔn)維恩妥尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗用于一線治療耐受含鉑化療、不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(la/mUC)成年患者;

　　美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2023年12月批準(zhǔn)維恩妥尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(la/mUC)成人患者。

　　關(guān)于EV-302

　　EV-302試驗(yàn)是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照3期試驗(yàn)，用于評(píng)估維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥與含鉑化療相比對(duì)既往未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的療效。該試驗(yàn)招募了886名既往未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌且能耐受含鉑化療的患者，無(wú)論其PD-L1表達(dá)。患者隨機(jī)接受維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥治療或含鉑化療。該試驗(yàn)的雙重主要終點(diǎn)是總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期(根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1(RECIST v1.1)，經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心閱片(BICR)確定)。次要終點(diǎn)包括根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心閱片的客觀緩解率和緩解時(shí)間，以及安全性。1

　　EV-302試驗(yàn)是評(píng)估該聯(lián)合療法在治療尿路上皮癌和其他實(shí)體瘤的多個(gè)階段療效的全面計(jì)劃的一部分。EV-302試驗(yàn)結(jié)果已于2023年10月在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)大會(huì)上展示，并在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。1

　　關(guān)于膀胱癌和尿路上皮癌

　　尿路上皮癌或膀胱癌源于尿路上皮細(xì)胞，這些細(xì)胞分布在尿道、膀胱、輸尿管、腎盂及一些其他器官中。[5]尿路上皮癌占所有膀胱癌病例的90%，也會(huì)發(fā)生在腎盂、輸尿管和尿道。[6][7]如果腫瘤無(wú)法通過外科手術(shù)治療，稱其為不可切除疾病。[8]如果腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散到周邊器官或肌肉，則其被稱為局部晚期疾病。[9]如果腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散到身體其他部位，則其被稱為轉(zhuǎn)移性疾病。約有12%的病例在確診時(shí)即為局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。[10]

　　關(guān)于備思復(fù)(維恩妥尤單抗)

　　備思復(fù)(維恩妥尤單抗)是直接作用于Nectin-4(位于細(xì)胞表面的一種蛋白，在膀胱癌中高度表達(dá))的一種同類首創(chuàng)的抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)。[11][12]非臨床數(shù)據(jù)顯示，維恩妥尤單抗通過與表達(dá)Nectin-4蛋白的細(xì)胞結(jié)合，然后將抗腫瘤成分單甲基澳瑞他汀E(MMAE)內(nèi)化并釋放到細(xì)胞中，導(dǎo)致細(xì)胞停止增殖(細(xì)胞周期阻滯)和程序性細(xì)胞死亡(凋亡)來(lái)發(fā)揮其抗癌活性。11

　　備思復(fù)(維恩妥尤單抗)目前在日本被批準(zhǔn)作為單藥治療，用于治療接受過抗癌化療后進(jìn)展的la/mUC成年患者;聯(lián)合可瑞達(dá)(帕博利珠單抗)用于一線治療不可根治性切除的尿路上皮癌成年患者。[13]

　　進(jìn)行中的研究

　　EV-302臨床試驗(yàn)(NCT04223856)是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥與含鉑化療相比，在耐受含順鉑或卡鉑治療的、既往未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(la/mUC)患者中的療效，無(wú)論其PD-L1表達(dá)。

　　EV-103臨床試驗(yàn)(NCT03288545)是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的多隊(duì)列、開放標(biāo)簽、多中心1b/2期臨床試驗(yàn)，旨在研究維恩妥尤單抗單藥或與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥和/或化療用于一線或二線治療患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌及肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(MIBC)患者的療效。

　　目前安斯泰來(lái)正在一項(xiàng)全面計(jì)劃中開展對(duì)維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥治療多階段尿路上皮癌的研究，其中包括肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)EV-304(NCT04700124，也被稱為KEYNOTE-B15試驗(yàn))和EV-303(NCT03924895, 也被稱為KEYNOTE-905試驗(yàn))。維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合用于二線尿路上皮癌和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(MIBC)的安全性和療效尚未證實(shí)。

　　EV-203臨床試驗(yàn)(NCT04995419)是一項(xiàng)在中國(guó)開展的多中心、II期單臂橋接研究，旨在評(píng)估維恩妥尤單抗在中國(guó)患者中的有效性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。該研究共入組40例患者。

　　EV-104試驗(yàn)(NCT05014139)是一項(xiàng)1期研究，探索在非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)患者中使用維恩妥尤單抗。該研究將分為兩部分進(jìn)行，評(píng)估維恩妥尤單抗作為術(shù)后單藥治療時(shí)的劑量遞增和劑量擴(kuò)展。

　　EV-202試驗(yàn)(NCT04225117)是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的多隊(duì)列、開放標(biāo)簽、多中心2期臨床試驗(yàn)，旨在研究維恩妥尤單抗單獨(dú)用藥對(duì)既往接受過治療的晚期實(shí)體瘤患者的療效。該試驗(yàn)還有一個(gè)隊(duì)列，旨在研究維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥治療既往未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者。

　　關(guān)于安斯泰來(lái)

　　安斯泰來(lái)制藥集團(tuán)是一家制藥企業(yè)，業(yè)務(wù)遍及全球70多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。目前，我們正在推進(jìn)“焦點(diǎn)領(lǐng)域的研究策略(Focus Area Approach)”，旨在通過聚焦生理機(jī)制和治療手段，確定持續(xù)研發(fā)新藥的機(jī)會(huì)，解決尚未被滿足的醫(yī)療需求。與此同時(shí)，我們正在將目光投向處方藥以外的業(yè)務(wù)領(lǐng)域，將我們的專業(yè)技能和知識(shí)與不同領(lǐng)域外部合作伙伴的尖端技術(shù)相結(jié)合，打造Rx+®醫(yī)療解決方案。通過這些努力，安斯泰來(lái)立志處于不斷變化的醫(yī)療行業(yè)的最前沿，將科學(xué)的進(jìn)步轉(zhuǎn)變?yōu)榛颊叩膬r(jià)值。

　　關(guān)于安斯泰來(lái)、輝瑞與默沙東的合作

　　安斯泰來(lái)和輝瑞與默沙東公司共同簽署了一項(xiàng)臨床合作協(xié)議，以評(píng)估安斯泰來(lái)和輝瑞的維恩妥尤單抗聯(lián)合默沙東公司的帕博利珠單抗聯(lián)合用藥治療既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的療效。KEYTRUDA是Merck Sharp & Dohme Corp. 的注冊(cè)商標(biāo)，該公司是美國(guó)新澤西州拉韋市 Merck & Co., Inc. 的子公司。

　　安斯泰來(lái)警戒聲明

　　本新聞稿中，有關(guān)當(dāng)前計(jì)劃、估計(jì)、戰(zhàn)略和信念以及其他非歷史事實(shí)的陳述，均為關(guān)于安斯泰來(lái)未來(lái)表現(xiàn)的前瞻性陳述。這些陳述是根據(jù)管理層結(jié)合當(dāng)前可獲得的信息而形成的當(dāng)前假設(shè)和信念得出的，并涉及已知和未知的風(fēng)險(xiǎn)與不確定性。許多因素可能導(dǎo)致實(shí)際結(jié)果與前瞻性陳述中討論的結(jié)果產(chǎn)生重大差異。這些因素包括但不限于：(i)與制藥市場(chǎng)有關(guān)的一般經(jīng)濟(jì)條件和法律法規(guī)的變化，(ii)貨幣匯率波動(dòng)，(iii)新產(chǎn)品上市的延遲，(iv)安斯泰來(lái)無(wú)法有效地銷售現(xiàn)有產(chǎn)品和新產(chǎn)品，(v)安斯泰來(lái)無(wú)法繼續(xù)有效地研究和開發(fā)在競(jìng)爭(zhēng)激烈的市場(chǎng)中被客戶接受的產(chǎn)品，以及(vi)第三方侵犯安斯泰來(lái)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

　　本新聞稿中包含的有關(guān)藥品(包括當(dāng)前正在開發(fā)的產(chǎn)品)的信息并不構(gòu)成廣告或醫(yī)療建議。

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　　[1] Powles T, et al. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med. 2024;390:875-888.

　　[2] Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. Drug Reviews. Available at:

　　https://www.pmda.go.jp/english/review-services/reviews/0001.html. Last accessed: September 2024.

　　[3] International Agency for Research on Cancer. Global Cancer Observatory. Cancer Today: 2022. Available at: https://gco.iarc.who.int. Last accessed: September 2024.

　　[4] National Cancer Institute. Bladder Cancer Prognosis and Survival Rates. Available at: https://www.cancer.gov/types/bladder/survival. Last accessed: September 2024.

　　[5] National Cancer Institute. What is bladder cancer? (February 2023) Available at: https://www.cancer.gov/types/bladder. Last accessed: September 2024.

　　[6] Leow JJ, et al. Optimal management of upper tract urothelial carcinoma: Current perspectives. Onco Targets Ther. 2020;13:1-15.

　　[7] Petros FG. Epidemiology, clinical presentation, and evaluation of upper-tract urothelial carcinoma. Transl Androl Urol. 2020;9(4):1794-8.

　　[8] National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: Locally advanced cancer. Available at: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/locally-advanced-cancer. Last accessed: September 2024.

　　[9] American Cancer Society. If you have bladder cancer. (March 2024). Available at: https://www.cancer.org/cancer/types/bladder-cancer/if-you-have-bladder-cancer.html. Last accessed: September 2024.

　　[10] National Cancer Institute. Cancer stat facts: bladder cancer. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html. Last accessed: September 2024.

　　[11] European Medicines Agency. PADCEV EMA SmPC. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/padcev-epar-product-information_en.pdf. Last accessed: September 2024.

　　[12] Challita-Eid PM, Satpayev D, Yang P, et al. Enfortumab vedotin antibody-drug conjugate targeting nectin-4 is a highly potent therapeutic agent in multiple preclinical cancer models. Cancer Res. 2016;76(10):3003-13.

　　[13] Astellas Press Release. Japan’s MHLW Approves PADCEV® (enfortumab vedotin) for Advanced Urothelial Cancer. Available at: https://www.astellas.com/en/news/17206. Last accessed: September 2024.

（責(zé)任編輯：華康）