可預測藥物療效，準確率達89% 微腫瘤模型：讓癌癥治療不再“開盲盒”

　　目前，公認有效的腫瘤療法綜合有效率往往在30%左右，少有超過40%。確診為癌癥后，應該如何對患者進行治療?對于醫(yī)生而言，雖然有各種臨床實踐指南指導治療方案的選擇，但通常來講并沒有統(tǒng)一的標準答案。特別是針對癌癥晚期患者，治療方案經(jīng)常要靠不斷試錯。

　　4月8日，國際期刊《細胞·干細胞》發(fā)表的一項臨床研究結果表明，一種腫瘤樣細胞簇(PTCs，簡稱微腫瘤)模型能夠精準預測腫瘤藥物療效，準確率達到89%。這項研究由北京大學未來技術學院副院長、教授席建忠團隊，與上海市胸科醫(yī)院姜麗巖團隊、北京大學腫瘤醫(yī)院吳楠團隊、北京協(xié)和醫(yī)院劉洪生團隊、河北省腫瘤醫(yī)院丁翠敏團隊、北京基石生命等相關團隊聯(lián)合開展。

　　如何通過提前試藥讓腫瘤診療有效率大幅提高?微腫瘤模型能夠真正做到指導臨床用藥的原理又是什么?科技日報記者專訪了相關專家。

　　尋找提前模擬診療效果的患者“替身”

　　過去由于治療手段有限，放療、化療和手術治療曾被稱為腫瘤診療的“三板斧”，施展之后就沒了“后招”。隨著生物技術的發(fā)展，如今不斷有新的診療方法誕生，讓“不治之癥”有了治愈希望。目前，臨床上已有免疫細胞治療、抗體偶聯(lián)藥物治療、抑制劑小分子靶向藥物治療等新療法，以及這些療法的聯(lián)合治療手段。

　　但新的問題也隨之而來。新療法的治療效果往往因人而異，例如治療黑色素瘤的CAR-T療法，在臨床試驗中也會給一些患者帶來細胞因子風暴，繼而危及生命。由于腫瘤細胞千變萬化，人們發(fā)現(xiàn)，不會存在一種療法對所有腫瘤細胞都有效。但哪些療法能抑制腫瘤，哪些又會導致糟糕的超期進展?在患者試藥前，療效往往難以準確預估。

　　如何不讓患者在開展腫瘤治療時像“開盲盒”?“我們必須在患者試藥前打開‘盲盒’。”席建忠說，臨床急需一種能夠模擬診療效果，幫患者試藥的“替身”。

　　一直以來，尋找患者“替身”的研究一直在開展，從分子層面到細胞層面再到試驗動物。例如DNA測序技術，能通過測序對腫瘤患者開展針對錯誤基因的靶向治療。但由于一些腫瘤的發(fā)生并非由單個基因引起，因此這種方法的適用范圍受限。

　　“在體外構建腫瘤類器官的方式也被認為可以預測癌癥的治療效果。但由于腫瘤類器官的培養(yǎng)過程需要一種重要成分，即基質膠或其他細胞外基質替代品，因此含有可能影響實驗重現(xiàn)性的不確定因素，目前距離臨床應用還有一定距離。”席建忠說，團隊此前也平行開展和嘗試過相關技術路線，但由于效果不理想未能推進。

　　維持各類細胞的生命分子“聯(lián)絡線”

　　為了讓體外模擬腫瘤細胞準確“復盤”藥物的作用，席建忠認為，一切要向臨床看齊，腫瘤細胞的模型越接近臨床實際，試藥就越準確。但是，離開患者身體的腫瘤細胞能存活下去已屬不易，讓細胞不發(fā)生變化則更加困難。

　　“如果將腫瘤細胞從體內取出，脫離了生長環(huán)境的腫瘤細胞內部的信號通路、關鍵因子都會發(fā)生變化，很難進行干預。”席建忠介紹，在重新梳理分子生物學、免疫生物學等基礎理論后，他意識到，免疫與腫瘤的發(fā)生互為依托，這也是為什么近年來腫瘤微環(huán)境越來越受到學術界重視。

　　和腫瘤類器官、腫瘤細胞系、3D打印腫瘤細胞等其他模擬腫瘤細胞的技術體系不同，席建忠團隊構建的微腫瘤模型中不僅含有腫瘤細胞，還包括內源性基質細胞、免疫細胞等多種細胞。“不同類別細胞在體內形成生命分子‘聯(lián)絡線’，在我們的微腫瘤模型中仍舊是活躍的。”席建忠說，為了保持這種活躍度，團隊進行了大量探索和實踐。

　　最初，團隊研究使用的是患者進行檢測后，醫(yī)院用不上的胸腹水、病理檢測的剩余樣本等。在對這些樣本進行了一般流程的質檢后，團隊開始尋找讓腫瘤細胞盡可能維持原狀的培養(yǎng)條件。“我們通過分析培養(yǎng)細胞與體內腫瘤組織間的信號通路差異，篩選出各種信號通路調控因子以及小分子抑制劑。”論文第一作者、北京大學未來技術學院博士后尹申意介紹，“配方”的摸索耗費了團隊大量時間。細胞表面的膜蛋白約有4000—6000個，細胞與細胞之間的“聯(lián)絡”通道不計其數(shù)，包括生長因子在內的小分子物質調配，對于腫瘤簇形成會產(chǎn)生多樣的影響。

　　在海量的試驗中，與臨床效果相近、讓腫瘤離體培養(yǎng)后不失真是研究團隊錨定的目標。為此，團隊一改在成果轉化時才與臨床醫(yī)生合作的既定模式，在開展研究早期就與臨床醫(yī)生開展緊密合作。“我們從患者治療早期就開展伴隨研究，跟蹤我們的分析效果與臨床治療效果是否貼合。”席建忠說，構建微腫瘤模型很像訓練人工智能大模型，必須要經(jīng)過臨床實踐學習和比較才能做到與真實情況貼近。

　　當摸索的“配方”開始與臨床診療結果越來越一致時，團隊開始對微腫瘤模型開展分析。“我們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過培養(yǎng)后打散的操作，腫瘤細胞會自發(fā)凝結成球形，免疫細胞和腫瘤細胞混合的部分則自發(fā)凝結成葡萄狀、棉花狀等各種形態(tài)。”尹申意說，“顯微鏡下能清晰地看到腫瘤與免疫的‘較量’在繼續(xù)，這表明我們的培養(yǎng)成功做到離體仿真。”

　　在多個癌種中驗證應用可行性

　　此前，研究團隊曾與國內10多家醫(yī)院開啟臨床研究，為包括肺癌、乳腺癌、胃癌、結直腸癌、食管癌等在內的十幾個癌種的診療提供精準用藥指導服務。“這次研究是我們在非小細胞肺癌患者中開展的一次系統(tǒng)性研究。”席建忠介紹，臨床驗證的結果進一步證明了團隊創(chuàng)新策略的有效性。微腫瘤模型體系拋棄了基質膠在腫瘤細胞培養(yǎng)中的作用，選用其他方式做替代，進一步保留了腫瘤微環(huán)境，讓預測結果更準確。

　　為了滿足臨床需求，團隊測試了一系列培養(yǎng)器件基底親憎水等性質對培養(yǎng)的影響，發(fā)展出微型高通量培養(yǎng)和篩選芯片。在此基礎上，團隊能夠在10天內為患者開展100—5000次藥物測試。此次研究共為283名患者建立了非小細胞肺癌微腫瘤模型，并以模型為基礎開展化療藥物及免疫藥物敏感性檢測。經(jīng)臨床雙盲實驗驗證，預測藥物療效準確率為89%，充分展現(xiàn)了微腫瘤模型用于個性化精準治療的可行性。

　　“當前通過體外模型進行精準治療指導的技術較多，然而大多未得到臨床實踐的驗證和證明。”席建忠坦言，實驗室的研究成果要開展臨床轉化需要滿足3個條件：首先是準確率;其次是效率，如果模型構建和篩選需要數(shù)月時間，腫瘤患者等不起;最后是技術要能夠進行標準化，便于臨床推廣。

　　為了加速這一技術的臨床應用，去年，來自國內醫(yī)院多個癌種領域的37位專家共同形成了《微腫瘤模型構建及其藥敏檢測技術中國專家共識(2023年版)》，為該模型在基礎科研、醫(yī)藥研發(fā)以及腫瘤精準醫(yī)療領域中的應用與發(fā)展奠定基礎。

　　“再過一段時間，我們參與的17個臨床研究都會陸續(xù)發(fā)回研究成果。”席建忠說，相關研究大多已開展數(shù)年，對幾百個案例進行跟蹤研究，涵蓋多數(shù)實體腫瘤類型，同時涉及腫瘤進展不同時期患者和臨床治療進程的不同階段。屆時，結果將進一步驗證該模型對于精準用藥指導的準確性和有效性。

（責任編輯：華康）