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科學家揭示一種致癌蛋白的秘密 相關對照圖譜或帶來藥物開發(fā)新靶點

時間:2023-12-19 10:14:32   來源:科技日報

  西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心和英國惠康桑格研究所研究人員已全面鑒定了在蛋白質(zhì)KRAS中發(fā)現(xiàn)的變構控制位點。這些正是藥物開發(fā)中備受關注的靶點,新發(fā)現(xiàn)或有助控制癌癥中的這些關鍵蛋白。18日發(fā)表在《自然》雜志上的這一研究提供了KRAS的第一個完整控制圖譜。

  KRAS存在于十分之一的人類癌癥中,在致命類型的胰腺癌或肺癌中的存在率更高。它被稱為“死星”蛋白,因為它呈球形且缺乏藥物靶向的良好位點。出于這個原因,KRAS自1982年首次被發(fā)現(xiàn)以來,一直被認為不可成藥。

  控制KRAS的唯一有效途徑是其變構通信系統(tǒng)。這些是通過遙控鎖和鑰匙機制起作用的分子信號。要控制蛋白質(zhì),需要一把可打開鎖(活性位點)的鑰匙(化合物或藥物)。蛋白質(zhì)也可能受到位于其表面其他地方的次級鎖(變構位點)的影響。當分子與變構位點結合時,它會導致蛋白質(zhì)形狀發(fā)生變化,從而改變蛋白質(zhì)的活性或與其他分子結合的能力,例如改變其主鎖的內(nèi)部結構。

  此次研究展示的一種新方法,可系統(tǒng)地繪制整個蛋白質(zhì)的變構位點。這就像打開一盞燈,可揭示出控制蛋白質(zhì)的多種方法。

  研究人員通過使用深度突變掃描技術繪制了變構位點。它涉及創(chuàng)建超過26000種KRAS蛋白變體,一次只改變一個或兩個構建塊(氨基酸)。團隊檢查了這些不同的KRAS變體如何與其他6種蛋白質(zhì)結合,包括那些對KRAS致癌至關重要的蛋白質(zhì)。團隊再使用人工智能軟件來分析數(shù)據(jù),檢測異構并確定已知和新的治療靶點的位置。

  該技術表明,KRAS具有比預期更強的變構位點。這些位點的突變抑制了蛋白質(zhì)與其所有3個主要伴侶的結合,這表明廣泛抑制KRAS的活性是可能的。這些位點的一個子集特別有趣,因為它們位于蛋白質(zhì)表面易于接近的4個不同口袋中,并且代表了未來藥物開發(fā)的有希望的靶點。

  【總編輯圈點】

  變構位點通常是藥物開發(fā)的首選。它們可更微妙地改變蛋白質(zhì)的活性,從而微調(diào)其功能。因此與靶向活性位點的藥物相比,靶向變構位點的藥物更安全、更有效。此次研究簡單來說,就是提供了有史以來第一個完整物種中任何完整蛋白質(zhì)的變構位點圖譜。更重要的是,其證明了使用正確的工具和技術,還可發(fā)現(xiàn)更多不同的蛋白質(zhì)新漏洞,這些蛋白質(zhì)在歷史上都曾被認為是“不可成藥”的。

(責任編輯:華康)

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