1961年,美國生物學(xué)家倫納德·海弗里克和保羅·穆爾黑首次描述了衰老細(xì)胞。這些細(xì)胞潛伏于人體全身,不再分裂,喪失功能,是導(dǎo)致人體衰老的原因之一。這些細(xì)胞還會釋放出有毒物質(zhì),降低人的認(rèn)知,削弱人體免疫系統(tǒng),使人罹患與衰老相關(guān)的疾病,如阿爾茨海默病、肺病、慢性腎病、糖尿病、心臟病等。
英國《自然》雜志網(wǎng)站在5月15日的報道中指出,研究人員正設(shè)法對付這些衰老細(xì)胞。有的科研團(tuán)隊在研制新的抗衰老細(xì)胞藥物(senolytics),有的試圖改造免疫細(xì)胞,還有的希望利用基因工具殺死衰老細(xì)胞。目前約有20項臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行,研究人員希望這些方法能清除衰老細(xì)胞,對抗衰老,并為人類健康保駕護(hù)航。
新舊藥物協(xié)同作戰(zhàn)
設(shè)計senolytics新藥的一個關(guān)鍵策略是,遏制衰老細(xì)胞對抗死亡的能力。細(xì)胞一般通過產(chǎn)生抗死亡蛋白而存活,用藥物阻斷這些蛋白,會迫使衰老細(xì)胞死亡。
聯(lián)合生物技術(shù)公司設(shè)計了一種名為foseltuoclax的藥物,可以阻斷BCL-xL的作用。BCL-xL是一種關(guān)鍵的抗死亡蛋白,在衰老細(xì)胞中含量豐富。當(dāng)他們將這種藥物注射到糖尿病小鼠眼睛中時,藥物殺死了視網(wǎng)膜血管中的衰老細(xì)胞,但沒有殺死健康細(xì)胞。與對照組相比,接受治療的小鼠在視力測試中表現(xiàn)更好。
研究小組隨后開展了Ⅱ期人體試驗(yàn),向約30人的眼睛中注射了foselutoclax。11個月后,與接受安慰劑的參與者相比,接受治療的參與者平均能多閱讀五六個字母。
除了從頭開始制造新藥,一些科學(xué)家還在測試已有的senolytics藥物,其中包括在美國被批準(zhǔn)作為癌癥療法的達(dá)沙替尼、植物衍生物槲皮素和漆黃素;趪X動物的實(shí)驗(yàn)顯示,槲皮素和漆黃素能清除衰老細(xì)胞并減少炎癥,促進(jìn)大腦健康,降低患老年疾病的風(fēng)險。
在這些積極結(jié)果的啟發(fā)下,美國維克森林大學(xué)醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊去年在早期阿爾茨海默病患者中,開展了基于上述組合的安全試驗(yàn),證實(shí)了這些藥物的安全性。
免疫細(xì)胞防御衰老
為殺死衰老細(xì)胞,一些研究人員開始轉(zhuǎn)向嵌合抗原受體(CAR-T)細(xì)胞。這些被改造的免疫細(xì)胞可以根據(jù)特定細(xì)胞表面的分子,靶向并殺死該細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞療法目前已被批準(zhǔn)用于治療各種血癌,且已取得了一些鼓舞人心的成果。
今年早些時候,美國紐約冷泉港實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊在老年小鼠的肝臟、脂肪組織和胰腺內(nèi)的衰老細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了一種名為uPAR的蛋白標(biāo)記物。他們制造出一種新的CAR-T細(xì)胞,旨在殺死攜帶uPAR標(biāo)記的衰老細(xì)胞,將其注入老年小鼠的血液中。
研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn),與用非工程T細(xì)胞處理的小鼠相比,接受uPAR CAR-T細(xì)胞治療的老年小鼠肝臟、胰腺內(nèi)衰老細(xì)胞的比例下降,血糖水平降低,奔跑時間更長、跑得更快;這些uPAR CAR-T細(xì)胞還能使老年小鼠的腸道恢復(fù)活力。不過,阿莫指出,還需要進(jìn)一步研究來評估這種療法的安全性。
位于美國舊金山的Decidious Therapeutics公司也在開發(fā)應(yīng)對衰老細(xì)胞的免疫療法。但CAR-T細(xì)胞療法的制造成本很高,所以他們寄希望于成本更低的方法:利用另一種免疫細(xì)胞——自然殺傷T細(xì)胞。他們已經(jīng)開發(fā)出一系列藥物,可與自然殺傷T細(xì)胞結(jié)合并增強(qiáng)其能力,以治療糖尿病和肺病等。
基因療法定點(diǎn)攻擊
其他團(tuán)隊在嘗試使用基因療法來殺死衰老細(xì)胞。在這種方法中,研究人員將解碼胱天蛋白酶-9的基因包裝到充滿病毒蛋白的脂肪膠囊內(nèi)。在小鼠和猴子身上開展的試驗(yàn)表明,這種膠囊可以將基因傳遞到肺、心臟、肝臟、脾臟和腎臟細(xì)胞內(nèi)。
華盛頓州西雅圖Oisín生物技術(shù)公司正在開發(fā)該基因療法。公司首席執(zhí)行官馬修·朔爾茨表示,該基因只在具有高水平p16和p53兩種蛋白之一的衰老細(xì)胞中被激活,健康細(xì)胞“毫發(fā)無傷”。他們發(fā)現(xiàn),在4個多月內(nèi),每月一次的治療降低了老年小鼠的衰弱程度以及癌癥發(fā)病率,且沒有造成副作用。但這種方法的一個關(guān)鍵局限在于,它只依賴一兩個蛋白標(biāo)記,無法殺死缺乏p16和p53蛋白的衰老細(xì)胞。
事實(shí)上,衰老細(xì)胞不止一種,研究人員才剛剛開始揭示有多少衰老細(xì)胞,以及它們的生物標(biāo)志物。研究人員也在使用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)探秘,并嘗試?yán)L制衰老細(xì)胞隨年齡增長的變化。
(責(zé)任編輯:華康)