大量蛋白質(zhì)對(duì)于治療疾病至關(guān)重要,然而要將其制成口服藥,幾十年來(lái)一直難以取得突破。這些蛋白質(zhì)的給藥途徑一般是注射,對(duì)患者來(lái)說(shuō)很不方便。據(jù)《自然·化學(xué)生物學(xué)》雜志28日?qǐng)?bào)道,瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院科學(xué)家在藥物開(kāi)發(fā)方面取得了一個(gè)重要里程碑,為一類(lèi)新的口服藥物打開(kāi)了大門(mén),解決了制藥業(yè)長(zhǎng)期存在的一大挑戰(zhàn)。
研究人員表示,有許多疾病靶點(diǎn)已經(jīng)確定,但無(wú)法開(kāi)發(fā)出具有穩(wěn)定性的靶向治療藥物。環(huán)肽是一種多功能分子,以其高親和力和特異性而聞名,擅長(zhǎng)與靶點(diǎn)蛋白表面結(jié)合。但開(kāi)發(fā)環(huán)肽作為口服藥物十分困難,因?yàn)樗鼈兇嬖诒晃改c道迅速消化或吸收不良等問(wèn)題,極大地限制了其應(yīng)用。
此次研究重點(diǎn)是環(huán)肽,目標(biāo)是凝血酶。凝血酶是關(guān)鍵的疾病靶標(biāo),在血液凝固中發(fā)揮核心作用。為了產(chǎn)生能夠靶向凝血酶且足夠穩(wěn)定的環(huán)肽,研究人員開(kāi)發(fā)了一種兩步合成策略,以合成大量具有硫醚鍵的環(huán)肽,提高了這些環(huán)肽在口服時(shí)的代謝穩(wěn)定性。
新方法包括兩個(gè)步驟,在同一個(gè)反應(yīng)容器中進(jìn)行,被稱(chēng)為“兩步一鍋法”。第一步是合成線性肽,然后經(jīng)過(guò)化學(xué)過(guò)程形成環(huán)狀結(jié)構(gòu),即“環(huán)化”;第二步,環(huán)化的多肽要經(jīng)歷;,這是一個(gè)將羧酸附著在其上的過(guò)程,進(jìn)一步使分子結(jié)構(gòu)多樣化。
使用該方法,研究人員生成了一個(gè)包含8448個(gè)環(huán)肽的綜合庫(kù),平均分子質(zhì)量約為650道爾頓(Da),僅略高于建議口服小分子的最大限制500Da。
在大鼠身上測(cè)試時(shí),口服肽藥物生物利用度高達(dá)18%,這意味著當(dāng)口服環(huán)肽藥物時(shí),18%的環(huán)肽藥物成功地進(jìn)入血液并起到治療作用?诜h(huán)肽通常的生物利用度低于2%,18%意味著實(shí)質(zhì)性進(jìn)步。
研究團(tuán)隊(duì)將環(huán)肽變成了口服給藥,為治療一系列疾病開(kāi)辟了可能性。該方法還可以改造成針對(duì)更廣泛的蛋白質(zhì),有望為醫(yī)療領(lǐng)域帶來(lái)前所未有的突破。
(責(zé)任編輯:華康)